De evenementen vinden plaats in Seattle, zeven jaar na de goede afloop van inFAMOUS 2. De hoofdpersoon is Delsin Rowe, een man native american 24 jaar oud, een rebel en een fan van graffiti; deze passie is de belangrijkste bron van zijn problemen met zijn oudere broer, Reggie Rowe, de beroemde sheriff (amerikaans), die reeds gestopt Delsin meerdere malen. En net als Reggie is over de af te sluiten opnieuw aan zijn broer voor zijn zoveelste daad van vandalisme, de horizon verschijnt een vrachtwagen gedreven door de soldaten van D. U. P., een overheidsinstelling die probeert te voorkomen dat de catastrofale gebeurtenissen van Empire City en New Marais gebeurt door het stoppen van de Leiding (op dit moment aangeduid als bioterroristi) dat botst met een auto, ontploffen en kantelen. Vanaf de achterkant van de truck van de twee Buizen, die profiteren van de kans om te ontsnappen. Terwijl Reggie is achter hen, Delsin loopt in een derde Conduit, gewonde en helpt hem. Later, echter, de komst van Reggie, deze, in paniek, de aanvallen en Delsin, in een poging om het te stoppen, neemt per ongeluk de bevoegdheden van de Leiding met een simpele aanraking van de hand. De man krijgt de macht van de rook, en ontdekt om een kanaal te zijn; het ding zal echter niet goed gezien door de lokale stam, de Akomish, die hem zien als een monster.
Alle informatie over de trucs in dit artikel is van toepassing op Infamous: Second Son sinds 21/03/2014, op de consoles PS4. De lijst wordt telkens bijgewerkt wanneer het spel wordt gepubliceerd voor een nieuwe console.